Pintor, dibujante, grabador y muralista, además de realizar objetos e instalaciones, se le considera el padre del Arte Sociopolítico y el Nuevo Realismo argentino. ​Dentro de sus obras existen dos personajes muy reconocidos que son Juanito Laguna y Ramona Montiel, representantes reales (personas conocidas por el artista) de los sectores más pobres del país.

A los quince años realiza su primera exposición, con diecisiete óleos. A los dieciocho años expone la Galería Witcomb en Buenos Aires, lo que le permite hacerse más reconocido y recibir excelentes críticas, logrando conseguir dos años después una beca para estudiar en Europa.  En París estudió con los pintores André Lhote y Othon Friesz, y aunque estudió solo unos meses allí, su influencia se dejó sentir en una serie de desnudos figurativos. Durante su estadía en Francia, conoció a grandes artistas, literatos o críticos de arte, como Aragon, Breton, Lefebvre, Max Jacob, De Chirico, Magritte o Tzara, entre otros, los que le acercaron al Movimiento Surrealista, a la técnica del Grabado y a ideas y pensamientos más revolucionarios para la época.

Berni se influenciará del surrealismo, pero su pintura sería más de un lenguaje propio, que parecido a lo onírico de Dalí o al automatismo de Matta o Miró. Su inspiración es tomada de la obra metafísica de Giorgio De Chirico. Cuando regresó a Argentina en los años treinta, realizó la primera exposición que se presentó sobre el surrealismo en América Latina (pinturas y collage). La crítica y el recibimiento del público fueron bastante difícil, llegando a rechazar ese estilo de pintura. Al mismo tiempo que sucedía esto, en el mundo entero, sobre todo Europa y América, se vivía una gran crisis, una que, en Argentina duro alrededor de una década, la llamada “Década Infame”.

Es en esta época que comienza su obra más social, un arte más político y realista de la humanidad. En 1934, realiza la pintura Manifestación (fundacional del Nuevo Realismo), obra en gran formato que expresa las influencias del Muralismo Mexicano, del cual Berni estuvo muy cercano y participó en él, junto a Siqueiros. Esta pintura muestra una gran masa de personas manifestando su malestar frente a la situación socio-política que se vivía en esa época (falta de trabajo, de comida, de oportunidades, la sobrepoblación por la llegada de refugiados de las Guerras, etc.). Podemos observar una superposición muy equilibrada de rostros (mujeres y hombres de diferentes edades), en su mayoría muy detallados, con expresiones distintas, propias, que hablan de enojo, de pena, frustración. Gran parte de los espectadores en esta manifestación están concentrados mirando hacia lo alto a un orador el cual no se encuentra dentro de la obra.

Con este trabajo Berni replantea el uso de la pared como único soporte para el muralismo. Él utiliza arpilleras en grandes formatos y la antigua técnica de pintura al temple, construyendo una pintura mural transportable que, al exponerse en distintos lugares (fábricas, lugares de grandes reuniones, etc.), se hacía más cercana y ayudaba en la activación de un discurso sociopolítico para una nueva sociedad.